Eine neue Netzhautuntersuchung kann eine feuchte AMD drei Jahre vor Auftreten von Symptomen entdecken

Wissenschaftler des University College London haben in Zusammenarbeit mit dem Western Eye Hospital in London einen Test zur Untersuchung der Netzhaut entwickelt, der wohl eine feuchte AMD drei Jahre vor Auftreten der Symptome vorhersagen kann.
Der Test, DARC (Detection of Apoptosing Retinal Cells) genannt, beinhaltet die Injektion eines fluoreszierenden Farbstoffs in den Blutkreislauf, der sich an Netzhautzellen anlagert, und diejenigen „beleuchtet“, die unter Stress stehen oder sich im Prozess der Apoptose befinden. Die beschädigten Zellen erscheinen dann hellweiß – je mehr beschädigte Zellen erkannt werden, desto höher ist die DARC-Zahl.
Mit der gleichen Technologie hatten die Forscher zuvor festgestellt, dass sie die frühesten Anzeichen einer Glaukomprogression erkennen können.
Eine neue Studie, die Teil derselben laufenden klinischen Studie mit DARC ist, untersuchte Studienteilnehmer, die bereits an AMD erkrankt sind, jedoch nicht unbedingt bilateral.
Die KI wurde neu trainiert, um die Bildung von undichten und neuen Blutgefäßen zu erkennen, die den von DARC aufgenommenen Stellen entsprachen.
Die neue Analyse ergab, dass DARC Endothelzellen unter Stress in der Netzhaut eindeutig identifizieren kann. Diese gestressten Zellen prognostizierten eine zukünftige feuchte AMD-Aktivität mit Bildung von undichten und neuen Blutgefäßen, die drei Jahre später bei Patienten unter Verwendung herkömmlicher Augenscans mit optischer Kohärenztomographie (OCT) beobachtet wurde. Dies wurde auch in einer parallellaufenden Studie im Tiermodell mit Kaninchen bestätigt.
Natürlich braucht es noch größere Studien, um diese Aussagen bei jetzt noch kleiner Fallzahl zu validieren.

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Corazza P, Maddison J, Bonetti P, Guo L, Luong V, Garfinkel A, Younis S, Cordeiro MF. Predicting wet age-related macular degeneration (AMD) using DARC (detecting apoptosing retinal cells) AI (artificial intelligence) technology. Expert Rev Mol Diagn. 2020 Dec 28:1-10

Forscher des Catalyst for a Cure ( CFC) Vision Restoration Teams, das von der Glaucoma Research Foundation, finanziert wird, berichteten in einer am 14. Dezember 2020 in PNAS (The Proceedings of the National Academy of Sciences) veröffentlichten Studie, dass durch Hemmung einer bestimmten Gruppe von Enzymen möglich sein könnte, neue Therapien zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen wie Glaukom oder Morbus Alzheimer entwickeln zu können.
Die FCF-Forscher fassten die Bedeutung der Ergebnisse wie folgt zusammen: Beim Glaukom degenerieren die Ganglienzellen der Netzhaut und ihre Axone im Sehnerv nicht zeitgleich. Somit gibt es beim Voranschreiten der Erkrankung gleichzeitig funktionsfähige, zudem gestresste Zellen, wie auch solche, deren Axone vollkommen degeneriert sind. Zum Erhalt des Sehvermögens, sind daher unterschiedliche Strategien erforderlich, um zum einen gesunde Ganglienzellen zu schützen, Frühschäden zu reparieren und diejenigen zu regenerieren, die ihre Axone und Verbindung zum visuellen Gehirn verloren haben.
Bisher ging man fälschlicherweise davon aus, dass Ganglienzell-protektive Therapien immer auch die Regeneration unterstützen – also, dass Protektion, Reparatur und Regeneration durch dieselbe Therapiekategorie bedient werden können.
So kann zum Beispiel die Hemmung einiger Pfade Ganglienzellen schützen, aber gleichzeitig die Regeneration behindern. Dies gilt für einige Kinasenpaare wie zum Beispiel die Dual leucine zipper kinase (oder DLK) und die Leucine zipper-bearing Kinase (oder LZK).
Nun besteht endlich die Hoffnung, beide Ziele, Protektion und Regeneration mit einer einzigen therapeutischen Intervention zu erreichen. Das Labor von Dr. Derek Welsbie entdeckte mit dem Catalyst for a cure Team eine neue Strategie, die dies erreichen könnte.
Der therapeutische Ansatz basiert auf der Hemmung einer Familie von Molekülen namens GCK-IV (germinal cell kinase – oder Keimzellkinase IV) unter Verwendung eines einzelnen Medikamentes. Dieser Ansatz wirkt positiv laut CFC-Team sowohl auf das Überleben und Wachstum von retinalen Ganglienzellen, die aus Stammzellen im Labor gezüchtet wurden.

Mit dieser neuen Strategie könnte man also sowohl den Ganglienzellverlust verhindern, als auch mit der Weiterentwicklung von Zellersatztherapien den degenerierten Sehnerven wiederherstellen können.

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Inhibition of GCK-IV kinases dissociates cell death and axon regeneration in CNS neurons
Amit K. Patel, Risa M. Broyer, Cassidy D. Lee, Tianlun Lu, Mikaela J. Louie, Anna La Torre, Hassan Al-Ali, Mai T. Vu, Katherine L. Mitchell, Karl J. Wahlin, Cynthia A. Berlinicke, Vinod Jaskula-Ranga, Yang Hu, Xin Duan, SantiagoVilar, John L. Bixby, Robert N. Weinreb, Vance P. Lemmon, Donald J. Zack, Derek S. Welsbie
Proceedings of the National Academy of Sciences Dec 2020, 117 (52) 33597-33607; DOI:10.1073/pnas.2004683117

Bilaterale Sehverbesserung nach unilateraler gentherapeutischer Injektion bei LHON (Leber hereditary optic neuropathy)

LHON ist eine den Sehnerven betreffende Erbkrankheit, von der schätzungsweise eine von 30.000 bis 50.000 Personen betroffen ist. Die Krankheit tritt am häufigsten im jungen Erwachsenenalter mit schnell voranschreitender rapider Sehverschlechterung bis zur Erblindung auf – Männer und Frauen im Alter von Teenagern oder in ihren Zwanzigern. Männer sind etwa vier- bis fünfmal häufiger von der Erkrankung betroffen als Frauen.
REVERSE ist eine randomisierte, doppelmaskierte, scheinkontrollierte, multizentrische klinische Phase-3-Studie, in der die Wirksamkeit einer einzelnen intravitrealen Injektion von rAAV2 / 2-ND4 bei Patienten mit Sehverlust aufgrund einer hereditären Optikusneuropathie (LHON) der Leber untersucht wurde. Insgesamt 37 Probanden, die die Mutation m.11778G> A (MT-ND4) trugen und deren Sehverlust zwischen 6 und 12 Monaten zurück lag, wurden behandelt. Das rechte Auge jedes Probanden wurde im Verhältnis 1: 1 der Behandlung mit rAAV2 / 2-ND4 (GS010) oder Scheininjektion randomisiert. Das linke Auge erhielt die Behandlung, die nicht dem rechten Auge zugeordnet war.
Völlig unerwartet wurde in beiden Augen während der 96-wöchigen Nachbeobachtungszeit eine anhaltende visuelle Verbesserung beobachtet. In Woche 96 zeigten mit rAAV2 / 2-ND4 behandelte Augen eine mittlere Verbesserung der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) von -0,308 LogMAR (+15 ETDRS-Buchstaben). Eine mittlere Verbesserung von -0,259 LogMAR (+13 ETDRS-Buchstaben) wurde in den scheinbehandelten Augen beobachtet. Folglich wurde der primäre Endpunkt, definiert als der Unterschied in der Veränderung der BCVA vom Ausgangswert bis zur 48. Woche zwischen den beiden Behandlungsgruppen, nicht erreicht (P = 0,894). In Woche 96 hatten 25 Probanden (68%) eine klinisch relevante Erholung der BCVA gegenüber dem Ausgangswert in mindestens einem Auge, und 29 Probanden (78%) hatten eine Verbesserung des Sehvermögens in beiden Augen. Um die unerwartete bilaterale Verbesserung der Sehfunktion zu erklären, werden in diesem Artikel auch die Ergebnisse einer parallellaufenden Primatenstudie bei Affen vorgestellt. Nach einseitiger Injektion der Gentherapie gab es Anzeichen auf virale Vektor-DNA im vorderen Segment, in der Netzhaut und im Sehnerv des kontralateralen nicht injizierten. Dies unterstützt „eine plausible mechanistische Erklärung für die unerwartete bilaterale Verbesserung der Sehfunktion bei LHON-Patienten, die mit einer einseitigen Injektion des ND4-Gentherapievektors behandelt wurden“, so die Studie.
Die Hersteller-Firma der Gentherapie, GenSight Biologics, hat bei der
Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) einen Zulassungsantrag für
Lumevoq® gestellt. Die Entscheidung wird für die zweite Hälfte des Jahres
2021 erwartet.

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Yu-Wai-Man P, Newman NJ, Carelli V, Moster ML, Biousse V, Sadun AA, Klopstock T, Vignal-Clermont C, Sergott RC, Rudolph G, La Morgia C, Karanjia R, Taiel M, Blouin L, Burguière P, Smits G, Chevalier C, Masonson H, Salermo Y, Katz B, Picaud S, Calkins DJ, Sahel JA. Bilateral visual improvement with unilateral gene therapy injection for Leber hereditary neuropathy