Die Wiederherstellung der IRAK-M-Expression im retinalen Pigmentepithel reduziert die Degeneration der äußeren Netzhaut
Chronische Entzündungen sind eine relevante Komponente vieler altersbedingter Krankheiten, einschließlich der altersbedingten Makuladegeneration (AMD). Die Interleukin-1-Rezeptor-assoziierte Kinase M (IRAK-M) wurde als wichtiger Immunregulator im retinalen Pigmentepithel (RPE) identifiziert. Dieser Prozess wird im Alter herunterreguliert. Auch werden seltene genetische Varianten von IRAK3, das für IRAK-M kodiert ist, mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit der Entwicklung von AMD in Verbindung gebracht. In menschlichen Proben und in Mausmodellen nahm die Häufigkeit von IRAK-M im RPE mit zunehmendem Alter oder bei oxidativem Stress ab und war bei AMD weiter reduziert. Irak3-Knockout-Mäuse wiesen eine erhöhte Inzidenz der Degeneration der äußeren Netzhaut in einem früheren Alter auf, die durch oxidative Stressfaktoren noch verstärkt wurde. Das Fehlen von IRAK-M führte zu einer Störung der Homöostase der RPE-Zellen, die durch eine beeinträchtigte mitochondriale Funktion, zelluläre Seneszenz und eine abnorme Zytokinproduktion gekennzeichnet war. Wohingegen eine Überexpression von IRAK-M RPE-Zellen vor oxidativen oder immunologischen Stressfaktoren schützte. Eine subretinale Verabreichung eines AAV (Adeno-assoziiertes Virus), das humanes IRAK3 exprimiert, rettete die lichtinduzierte Degeneration der äußeren Netzhaut bei Wildtyp-Mäusen und verringerte die altersbedingte spontane Netzhautdegeneration bei Irak3-Knockout-Mäusen. Diese Daten zeigen, dass die Wiederherstellung von IRAK-M im RPE dysregulierte pro-inflammatorische Prozesse bei AMD korrigieren kann.
Die Autoren wollen die Entwicklung der Therapien durch ein neues Spin-out-Unternehmen der University of Bristol namens Cirrus Therapeutics vorantreiben.
Dr. Ying Kai Chan, Mitbegründer und Chief Executive Officer von Cirrus Therapeutics und einer der Co-Autoren der Studie, erklärte: „Diese Entdeckung wird die derzeitigen Behandlungen für die AMD, die auf einzelne pathophysiologische Wege abzielen, erweitern und verbessern. Unser neuartiger Ansatz adressiert nicht nur die verschiedenen Wege, die bei der Behandlung der AMD eine Rolle spielen, sondern bietet auch die überzeugendste und evidenzbasierte Strategie, die derzeit verfügbar ist.“
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