Pathomechanismus der geographischen AMD

Pathomechanismus der geographischen AMD entschlüsselt – Therapieoptionen bereits vorhanden

In einem internationalen Forschungsverbund haben Wissenschaftler des 
Paul-Ehrlich-Instituts den Mechanismus entschlüsselt, der für die Entwicklung
 die Spätform der trockenen AMD, der geographischen Atrophie, verantwortlich ist.
So reichert sich im Zytoplasma der RPE-Zellen die DNA sogenannter transponierbarer ALU-Elemente an. Dabei handelt es sich um bewegliche DNA-Abschnitte, die sich im Genom individueller Zellen ausbreiten können. Die Anreicherung erfolge dadurch, dass ALU-RNA im Zytoplasma dieser Zellen durch bestimmte Enzyme der Wirtszelle in ALU-DNA umgeschrieben werden.

Diese angereicherte ALU-DNA wiederum schädige die Zellen so, dass sie
 schließlich absterben. Es gibt keine Hinweise, dass diese DNA in den Zellkern gelangt und dort das Zellgenom verändert. 
Zur Behandlung kommen bereits bekannte Medikamente infrage, die bisher bei HIV-Infektionen eingesetzt werden. Tatsächlich hemmen diese als Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI) bezeichneten Arzneimittel auch die Aktivität der Reversen Transkriptase, die für die Entstehung der fortgeschrittenen geographischen Atrophie verantwortlich ist, nämlich die Umschreibung der von ALU-RNA in ALU-DNA.

Eine Auswertung von Dateien verschiedener US-amerikanischer
 Krankenversicherungen mit mehr als 100 Millionen Patienten über einen Beobachtungszeitraum von 20 Jahren untermauert das Therapiekonzept: Innerhalb der Gruppe der mit diesen Hemmern (NRTI) behandelten Personen seien 40 Prozent weniger an trockener AMD erkrankt als Personen ohne NRTI-Behandlung. Erste klinische Prüfungen für NRTI bzw. ihrer als Kamuvudine bekannten Derivate sind bereits initiiert worden.

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Fukuda S, Varshney A, Fowler BJ, Wang SB, Narendran S, Ambati K, Yasuma T, Magagnoli J, Leung H, Hirahara S, Nagasaka Y, Yasuma R, Apicella I, Pereira F, Makin RD, Magner E, Liu X, Sun J, Wang M, Baker K, Marion KM, Huang X, Baghdasaryan E, Ambati M, Ambati VL, Pandey A, Pandya L, Cummings T, Banerjee D, Huang P, Yerramothu P, Tolstonog GV, Held U, Erwin JA, Paquola ACM, Herdy JR, Ogura Y, Terasaki H, Oshika T, Darwish S, Singh RK, Mozaffari S, Bhattarai D, Kim KB, Hardin JW, Bennett CL, Hinton DR, Hanson TE, Röver C, Parang K, Kerur N, Liu J, Werner BC, Sutton SS, Sadda SR, Schumann GG, Gelfand BD, Gage FH, Ambati J. Cytoplasmic synthesis of endogenous Alu complementary DNA via reverse transcription and implications in age-related macular degeneration. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Feb 9;118(6)