Die Behandlung mit dem Sub-threshold nanosecond laser (SNL) hat in präklinischen und einer Pilotstudie bei der intermediären AMD (iAMD definiert als große Drusen > 125 Nanometer Durchmesser) eine Rückläufigkeit der AMD-Zeichen gezeigt, ohne die darüber liegende Netzhaut zu schädigen. Somit kommt sie als mögliche, wirkungsvolle Therapie infrage.

Die „Laser intervention in Early stages of Age-related Macular Degeneration (LEAD)“ Studie  ist die weltweit erste, 36-monatige, multizentrische, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie, die die Sicherheit der SNL-Behandlung bei iAMD und seiner Wirksamkeit zur Verlangsamung der Progression zur späten AMD untersuchen soll.                                              Sie wurde als „Proof-of-Concept-Studie“ konzipiert.

Es wurden 292 Teilnehmer mit iAMD ohne Anzeichen einer Atrophie in der optischen Kohärenztomographie randomisiert. In 6-monatigen Abständen wurde eine SNL- oder Scheinbehandlung des Studienauges durchgeführt.

Insgesamt wurde die Progression zur späten AMD mit SNL im Vergleich zur Scheinbehandlung nicht signifikant verlangsamt.

Eine Post-hoc-Analyse zeigte jedoch, dass eine Progression für die 222 Teilnehmer ohne koexistente retikuläre Pseudodrusen (RPD sind morphologisch definiert als subretinale drusenoide Ablagerungen) verlangsamt wurde, während eine erhöhte Progressionsrate für die 70 Teilnehmer mit RPD mit SNL-Behandlung beobachtet wurde.

Entsprechend könnte die SNL-Behandlung bei Patienten ohne koexistente RPD eine Verlangsamung der Progression erwirken, hingegen bei RPD-Patienten ungeeignet oder gar schädlich sein, was bei der Therapie klinischer Phänotypen mit RPD äußerste Vorsicht gebietet.

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Präsentiert auf der Euretina Wien 2018, Guymer,RH et al, for the LEAD Study Group,Sub-Threshold Nanosecond Laser Intervention in Age-Related Macular Degeneration: The LEAD Randomized Controlled Randomized Trial, Ophthalmology (2018), doi: https://doi.org/10.1016/j.ophtha.2018.09.015.

Die Cornea Preservation Time Study ist eine große, prospektive, randomisierte, doppelmaskierte klinische Studie, die die Beziehung zwischen Spender-Konservierungszeit (PT), Transplantaterfolg und Endothelzellen-Verlust untersucht hat. Insgesamt wurden 1330 Augen von 1090 Probanden, die sich der „Descemet stripping automated endothelial keratoplasty(DSAEK)“ unterzogen haben, in 2 Gruppen mit einer Konservierungszeit (PT) der Spenderhornhaut von entweder 0-7 Tagen oder 8-14 Tagen randomisiert. Die Nachbeobachtungszeit betrug 3 Jahre. Während jüngeres Empfängeralter als einziger Faktor mit einem höheren Risiko einer Transplantatabstoßung assoziiert war, konnte dies bei PT, Spender-Empfänger-Sex-Mismatch, Empfängerdiagnose, ethnischer Herkunft des Empfängers, Transplantatgröße, Diskontinuisierung topischer Kortikosteroide und Immunmodulatoren, vorheriger Impfungen innerhalb von 3 Monaten und vorheriger Glaukomoperationen nicht nachgewiesen werden. Zwölf von 44 Augen (27 %) mit definitiver Transplantatabstoßung gingen ins Transplantatversagen über, was 15 % der 79 Versager in der Studie ausmachte.

Die kumulative Wahrscheinlichkeit einer definitiven Transplantatabstoßung betrug 3,6 % nach DSAEK, die bei jüngerem Alter wahrscheinlicher scheint bei einer Studienkohorte, deren Altersdurchschnitt bei über 50 Jahren lag.

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Stulting RDet al, Factors Associated With Graft Rejection in the Cornea Preservation Time Study, Am J Ophthalmol. 2018 Dec;196:197-207

Auch wenn die Pathophysiologie der geographischen Atrophie noch nicht eindeutig geklärt ist, spielt eine Dysregulation des Komplementsystems, ein Teil des angeborenen Immunsystems, bei der Entwicklung der AMD, speziell auch bei der geographischen Atrophie, eine gewisse Rolle. Überhaupt scheinen in bis zu 80 % der Fälle genetische Faktoren der Entwicklung einer AMD zuzuschreiben zu sein.

In Anbetracht dieser genetischen Verbindung wurde der Komplementfaktor D als therapeutisches Ziel ausgewählt, da er als Takt gebendes Enzym des alternativen Komplementweges gilt und in vergleichsweiser geringer Menge vorhanden ist. Lampalizumab ist ein Antigen-bindendes Fragment eines humanisierten monoklonalen Antikörpers, der gegen den Komplementfaktor D gerichtet ist und diesen hemmt.

Nach einer Phase-2-Studie, in der Lampalizumab die GA-Vergrößerungsrate zu reduzieren schien, wurde in die Phase 3 zur Medikamentenzulassung übergegangen. In zwei identischen Phase-3-Studien (doppelt maskiert, randomisiert und Placebo-kontrolliert mit fast 1000 Teilnehmern in jeder Studie) konnte Lampalizumab keine Vergrößerung von GA-Läsionen im Vergleich zu der Placebogruppe verhindern. Die Ergebnisse betonen sogar die deutliche und konsequente Zunahme der GA mit einem Mittelwert von etwa 2 mm² pro Jahr.

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Holz, FG et al; Efficacy and Safety of Lampalizumab for Geographic Atrophy Due to Age-Related Macular Degeneration: Chroma and Spectri Phase 3 Randomized Clinical Trials; JAMA Ophthalmol. 2018 Jun 1;136(6):666-677

AKB-9778 wurde als subkutane Injektion zur Behandlung der nicht-proliferativen diabetischen Retinopathie entwickelt.

In TIME-2 zeigte eine Proof-of-Concept-Studie der Phase 2a, dass die AKB-9778-Monotherapie eine zugrundeliegende diabetische Retinopathie um 2 oder mehr Stufen auf der ETDRS-diabetischen Retinopathie-Schweregradskala in beiden Augen verbessern kann. Auf Grundlage dieser Ergebnisse hat Aerpio eine Phase-2b-Studie (TIME-2b) initiiert, in der AKB-9778 bei Patienten mit NPDR einmal oder zweimal täglich im Vergleich zu Placebo untersucht wurde. Der Patienteneinschluss wurde im Februar dieses Jahres abgeschlossen; Ergebnisse werden für 2019 erwartet. Die TIME-2b-Studie ist eine doppelt-verblindete, Placebo-kontrollierte Multicenter-Studie. Es wurden 167 Patienten eingeschlossen, welche über 48 Wochen entweder mit AKB-9778 15 mg subkutan einmal täglich, AKB-9778 15 mg zweimal täglich subkutan oder Placebo subkutan zweimal täglich behandelt wurden.

AKB-9778 bindet und hemmt vaskuläre endotheliale Phosphotyrosin-Phosphatase (VE-PTP), den kritischsten negativen Regulator von Tie2. AKB-9778 hat die Fähigkeit gezeigt, den Tie2-Rezeptor unabhängig von den extrazellulären Niveaus seiner Bindungsliganden Angiopoietin-1 (Agonist) oder Angiopoietin-2 (Antagonist) zu aktivieren und könnte der wirkungsvollste pharmakologische Ansatz zur Aktivierung von Tie2 sein. AKB-9788 könnte die Fähigkeit haben, die diabetische Retinopathie ohne Anti-VEGF zu verbessern, mit dem Vorteil, dass das Medikament vom Patienten selbst verabreicht werden könnte.

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Präsentiert auf der Euretina, 2018; Wien