CRISPR-Gentherapie für Sichelzellenanämie und Beta-Thalassämie
Medicines & Healthcare products Regulatory Agency (UK) und FDA (USA) genehmigen erste CRISPR-Gentherapie für Sichelzellenanämie und Beta-Thalassämie.
Die weltweit erste CRISPR-Cas9-Gene Editing-Therapie, die auf die Heilung der Sichelzellenanämie und der transfusionsabhängigen β-Thalassämie abzielt, ist in zwei Ländern zugelassen worden. Casgevy (exagamglogene autotemcel) ist die erste Therapie ihrer Art, die von Vertex Pharmaceuticals und CRISPR Therapeutics in Zug, Schweiz, hergestellt wird. Das grüne Licht der Medicines and Healthcare Products Agency ist ein großer wissenschaftlicher Erfolg für Vertex und CRISPR und ein Meilenstein für die Biotech-Branche.
Die Entscheidung des Vereinigten Königreichs, Casgevy für die Behandlung der Sichelzellkrankheit zuzulassen, basierte auf der überzeugenden Fähigkeit, schwere vasookklusive Krisen – schmerzhafte Entzündungsanfälle, die häufig einen Krankenhausaufenthalt erfordern – bei 28 von 29 Studienteilnehmern, zu beseitigen. Es bleibt abzuwarten, ob die Therapie auch langfristig die Zahl der Schlaganfälle und Organschäden verringern und – was entscheidend ist – die Lebenserwartung verlängern kann. Auch das langfristige Sicherheitsprofil ist derzeit noch unbekannt. Bislang gibt es bei den Studienteilnehmern, die die Therapie erhalten haben, keine Hinweise auf eine Gentoxizität aufgrund von Doppelstrangbrüchen in ihrer DNA durch die CRISPR-Technologie, aber diese Möglichkeit kann nicht endgültig ausgeschlossen werden.
Vertex wird Patienten aus früheren Studien zur Sichelzellkrankheit oder β-Thalassämie in eine 15-jährige Sicherheitsstudie einbeziehen, um Malignitäten, Mortalität und andere krankheits- und behandlungsbezogene Parameter zu verfolgen.
Bei der Sichelzellkrankheit ist das sauerstofftransportierende Protein in den roten Blutkörperchen, das Hämoglobin, beeinträchtigt. Gesundes Hämoglobin besteht aus zwei α-Ketten und zwei β-Ketten; Patienten tragen eine Punktmutation im β-Globin-Gen, die zu einer Substitution von Glutamat zu Valin an Position 6 der β-Globin-Kette führt. Diese Veränderung führt zu einer Struktur, die starre Polymere bildet, wenn kein Sauerstoff gebunden wird, wodurch die roten Blutkörperchen eine charakteristische Sichel- oder Halbmondform annehmen.
Casgevy behebt die Mutation bei der Sichelzellkrankheit nicht. Stattdessen soll es den Verlust des erwachsenen Hämoglobins ausgleichen, indem es das fetale Hämoglobin, den wichtigsten Sauerstoffträger im Fötus, der normalerweise kurz nach der Geburt abgeschaltet wird, induziert. Casgevy steigert die Expression von fetalem Hämoglobin, wobei aber die Menge in den roten Blutkörperchen können immer noch stark schwankt. Weiterhin können Sichelzellen gebildet werden, insbesondere wenn der Anteil des fetalen Hämoglobins am Gesamthämoglobin unter 20 % fällt, eine Schwelle, die als protektiv gilt.
Das CRISPR/Cas-Medikament wird im Labor eingesetzt, um genetische Fehler in zuvor entnommenen Knochenmarkstammzellen von Patienten zu korrigieren, sodass das Hämoglobin wieder korrekt produziert werden kann. Die veränderten Blutstammzellen werden dem Patienten über die Blutbahn verabreicht.
Zuvor müssen sich die Patienten jedoch einem myeloablativen Verfahren auf Busulfan-Basis unterziehen.
Nach der Re-Infusion müssen die Patienten mehrere Wochen lang im Krankenhaus bleiben, wobei sich die veränderten Zellen im Knochenmark ansiedeln sollen.
Die Behörde ist überzeugt, dass das Ergebnis eine lebenslange Wirkung haben könnte. Andere bestehende Therapien wie die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) stellen bereits eine wichtige alternative Behandlungsoption dar. Mit Kosten von etwa 400.000 Dollar ist sie auch wesentlich billiger als genetische Verfahren. Vergleichbar mit den Preisen anderer Gentherapien soll Casgevy bis zu 2 Millionen Dollar pro Patient kosten.
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